IMUNOLOGIA BÁSICA
A imunologia é o estudo das respostas do
organismo que fornecem imunidade, ou seja, proteção
às doenças. Ainda que o sistema imune
seja muito complexo, certos componentes do sistema
imune são facilmente detectados, como por
exemplo os anticorpos.
O sistema imunológico baseia-se nas relações
Antígeno-Anticorpo.
· Antígenos ( Ag ) -Substância
estranha que induz uma resposta imune por causar
uma produção de anticorpos e ou linfócitos
sensibilizados que reagem especificamente com a
substância; imunógeno.
· Anticorpo (Ac) - Proteína do soro
que foi induzida por e reage específicamente
a uma substância estranha (antígeno);
imunoglobulina.
O sistema imune fornece mecanismos de defesas específicas
contra uma variedade de substâncias estranhas
ao nosso corpo chamadas de antígenos. Estes
antígenos podem ser vírus, células
(como células sangüíneas, células
de bactérias e células de fungos)
ou moléculas de proteínas. O sistema
imune é uma organização complexa
de tecidos, células, produtos de células
e mediadores químicos bológicamente
ativos e todos interagem para produzir a resposta
imune.
A resposta imune reconhece e relembra diferentes
antígenos. A imunidade específica
é caracterizada por três propriedades:
1. Reconhecimento
2. Especificidade
3. Memória
O reconhecimento refere-se à habilidade
do sistema imune de reconhecer diferenças
em um número muito grande de antígenos
e distingui-los.
A especificidade refere-se à habilidade de
dirigir uma resposta a um antígeno específico.
Memória é a referência à
habilidade do sistema imune de lembrar de um antígeno
muito tempo depois de um contato inicial.
Os principais tecidos e órgãos do
sistema imune são:
· Linfócitos - são as principais
células responsáveis pela resposta
imune: linfócitos T (vírus, fungos
e tumores) e linfócitos B (bactérias
e toxinas).
· Órgãos linfóides primários
- Timo e Medula óssea.
· Órgãos e tecidos linfóides
secundários - Nódulos linfáticos,
Baço, tecidos linfóides associados
ao intestino, Apêndice, Amígdalas,
Placas de Peyer e tecidos linfóides associados
aos brônquios.
As imunoglobulinas (Ig) são proteínas
produzidas por células plasmáticas
e secretadas no organismo em resposta à exposição
ao antígeno. Elas se classificam em:
· IgA - é a imunoglobulina predominante
nas lágrimas, saliva, leite materno, secreções
respiratórias e trato gastrointestinal. Fornece
proteção contra organismos que invadem
estas áreas.
· IgG - è a classe em maior concentração
no organismo. É também chamada de
gama globulina. Fornece imunidade a longo prazo.
É a única que atravessa a Placenta
e fornece ao recém nascido a imunidade que
vai durar vários meses.
· IgM - É a Segunda mais abundante.
É a primeira produzida em resposta a um antígeno,
mas não fornece imunidade a longo prazo.
· IgE - está envolvida nas reações
alérgicas e nas infecções parasitárias.
RESPOSTA IMUNOLÓGICA HUMORAL
1. Considerações gerais
Resposta Imune Humoral (RIH) é mediada por
anticorpos, que são proteínas gamaglobulinas
formadas por plasmócitos (linfócitos
B). Plasmócito é o linfócito
B diferenciado e capaz de secretar anticorpos ativamente.
Anticorpos são produzido com a função
principal de neutralizar e eliminar o antígeno
que estimulou a sua produção. Esse
processo de eliminação é feito
de diversas formas, através da fixação
do complemento, opsionização, reação
anafilática (desgranulação
de mastócitos), neutralização
da substância, aglutinação,
etc.
Anticorpos também podem ser chamados de gamaglobulinas
ou imunoglobulinas (Ig). Quando nos referimos a
imunoglobulinas, nós indicamos a letra correspondente
ao seu isotipo, ou seja, a classe que pertence a
imunoglobulina. Ex: IgG é uma classe, IgM
é outra, IgD e assim por diante. Cada isotipo
deste tem características específicas
especiais que são vistas mais a frente. Os
anticorpos são produzidos de forma específica
contra o antígeno que estimulou a sua produção.
Há regiões na molécula de gamaglobulina
que são extremamente variáveis (regiões
hipervariáveis e variáveis) e dá
a ela uma característica específica
contra o antígeno.
Por exemplo, um antígeno X entra no organismo
e é apresentado ao sistema imune, se desenvolvendo
uma resposta imune humoral. As IgM's produzidas
contra o antígeno X terão a região
variável da molécula específica
para o X e irão combatê-lo.Se no organimo
penetrar um antígeno Y, as IgM's com região
variável X não irão atacar
o antígeno Y e sim haverá a produção
de IgM's com região variável Y.
A resposta imune primária se desenvolve quando
o indivíduo entra em contato com o antígeno
pela primeira vez, havendo a produção
de anticorpos e desenvolvendo células B de
memória. Quando o indivíduo entra
em contato pela segundo vez, a produção
de anticorpos será muito mais rápida
e eficiente, pois as células B de memória
vão reconhecer o antígeno e produzir
anticorpos ( resposta imune secundária, como
nas vacinas).
A Célula B ou linfócito B (LB) é
capaz de reconhecer o antígeno diretamente
pela ligação com receptores de superfície,
como IgM monomérica e IgD. Após o
reconhecimento, há uma seleção
de imunoglobulinas. O epítopo ligado à
IgM monomérica forma um complexo, que é
então fagocitado pelo LB. Este complexo dentro
da célula vai até ao núcleo
e ativa genes específicos para produzir endonucleases,
que são enzimas que vão deletar (apagar)
genes de diversas imunoglobulinas e deixar somente
um isotipo específico. Esse isotipo, como
por exemplo a IgG, é produzido pelo gene
restado e lhe são acrescentados as características
que a tornam específicas contra o antígeno.
Após isso, as imunoglobulina específicas
são liberadas.
A RIH não é feita somente por células
B, mas necessita da participação (cooperação)
de linfócito T helpers que vão regular
a atividade da resposta ( através das interleucinas),
sendo os LT então de extrema importância.
O SMF (fagócitos mononucleares) são
importantes na apresentação do antígeno
ao LTh, mas também as células B tem
a capacidade de apresentar o antígeno ao
LTh. Para saber mais sobre regulação
do sistema imune, vá no capítulo referente
ao assunto.
Concluimos assim que, na RIH há participação
e cooperação de LT, LB e fagócitos
mononucleares.
2. Desenolvimento inicial da RIH
Para se desenvolver uma RIH, é necessária
apresentação do antígeno ao
linfócito B. Isso é feito de forma
direta , ou seja, o LB entra em contato direto com
o antígeno sem a necessidade de célula
apresentadora de antígeno. Nesse contato,
há interação do antígeno
com o receptor de superfície IgM. Como veremos
adiante, essa interação antígeno-IgM
participa da ativação para proliferação
e síntese de imunoglobulinas pelos LB. Esse
mecanismo básico de RIH é eficaz contra
antígenos de natureza lipídica, polissacáride
ou glicídica.
Quando o antígeno é proteico, o mecanismo
inicial para a ativação da RIH não
é apenas a interação LB-antígeno,
mas também a extrema participação
dos linfócitos T helpers. As CAA (células
apresentadoras de antígenos) ou os LB vão
apresentar o antígeno proteico aos LTh que
vão se ativar, e produzir interleucinas.
Essas interleucinas vão interagir com os
LB e estimular o segundo sinal para ativar o LB.
O primeiro sinal é gerado na interação
LB (IgM) com antígeno. As interleucinas mais
importantes são : IL-4 e IL-2. A IL-4 é
a mais importante de todas e fundamental para o
desenvolvimento dos linfócitos B, sendo produzidas
pelos LTh2 (LThelpers-2).
O antígeno proteico necessita da participação
dos LTh. Se o paciente tiver deficiência de
linfócitos T (síndrome de Di George)
ou ausência de timo, terá muita deficiência
na resposta imune humoral ( e celular) contra antígenos
proteicos. Por isso esses antígenos são
denominados antígenos timo-dependentes. Os
antígenos não-proteicos, que podem
ser eliminados pelas RIH sem o auxílio dos
LTh são denominados anítgenos timo-independentes,
de natureza lipídica, polissacáride
ou glicídica.
Desordens da função imunológica
são causas de muitas doenças.A unidade
básica de todas as imunoglobulinas consistem
de 4 cadeias de polipeptídeos ligados por
pontes dissulfeto. São duas cadeias pesadas
(55.000-70.000 daltons) idênticas e duas cadeias
leves (23.000 daltons )idênticas. Tanto as
pesadas quanto as leves tem na região carboxi-terminal
uma região constante e na extreminade amino-terminal,
um região variável. Na região
variável de todas as cadeias de todas as
imunoglobulinas possui uma região hipervariável,
que juntamente com sua conformação
tridimensional, é responsável pela
interação com o antígeno (
especificidade).
3. Classes de Imunoglobulinas
IgM - Perfaz aproximandamente 10% do conjunto de
imunoglobulinas. Sua estrutura é pentamérica,
sendo que as cadeias pesadas individuais têm
um peso molecular de aprox. 65.000 daltons e a molécula
completa tem peso de 970.000!.As 5 cadeias são
ligadas entre si por pontes dissulfeto e por uma
cadeia polipeptídica inferior chamada de
cadeia J. A IgM é encontrada principalmente
no intravascular, sendo uma classe de anticorpos
"precoces" (são produzidas agudamente
nas fases agudas iniciais das doenças que
desencadeiam resposta humoral). É uma proteína
que não atravessa a placenta ( por ser grande).
É encontrada também na superfície
dos linfócitos B de forma monomérica,
realizando a função de receptor de
antígenos.
IgA - Representa 15-20% da simunoglobulinas do
soro humano. No homem, mais de 80% da IgA ocorre
sob a forma monomérica e está presente
sangue nesta forma. A IgA é a imunoglobulina
predominante em secreções: saliva,
lágrima, leite, mucosas do trato gastrointestinal,
trato respiratório e genitourinário.
Nestas secreções ela se uni a um componente
secretor (70.000 daltons), e forma a IgA secretora.
Esta é composta por 2 unidades ( dimérica)
ligadas a uma cadeia J unida na sua porção
FC no componete secretor. A função
desse componente é proteger a molécula
das enzimas hidrolíticas (destrutivas). O
principal papel da IgA é proteger o organismo
de invasão viral ou bacteriana através
das mucosa.
IgG - É uma imunoglobulina monomérica
simples de 150.000 daltons, cadeias pesadas tipo
g, que perfaz 80% das imunoglobulinas do organismo.
Esta igualmente distribuída nos compartimentos
extracelulares e é a única que é
normalmente atravessa a placenta. É o anticorpo
principal nas resposta imunes secundárias
e a única classe antitoxinas.
A região FC realiza ativação
de complemento ( quando unida ao antígeno)
e auxilia a fagocitose por se ligar a macrófagos.
Com a ativação do complemento, há
geração de quimiotaxia de neutrófilos,
aumento da permeabilidade vascular e amplificação
da resposta inflamatória.
IgE - Está presente no soro em baixas concentrações.
É encontrada na membrana de superfície
de basófilos e mastócitos em todos
os indivíduos. Tem um papel importante na
imunidade ativa contra parasitas helmintos, atraindo
os eosinófilos. Cinqüenta porcento dos
pacientes com doenças alérgicas tem
altos níveis de IgE. A específica
interação entre o antígeno
e a IgE ligada no mastócito resulta em liberação
de histamina, leucotrienos, proteases, fatores quimiotáxicos
e citocinas. Esses mediadores podem produzir broncoespasmo,
vasodilatação, aumento da permeabilidade
vascular, contração de músculo
liso e quimioatração de outras células
inflamatórias ( eosinófilos p. exemplo).
IgD - IgD está presente no soro em concentrações
muito baixas. É encontrada na superfície
de muitos linfócitos assim como IgM, onde
provavelmente serve como receptor de antígeno.
A função dela não está
muito bem definida.
Implicações Clínicas das Classes
de Immunoglobulinas Humanas:
Em certas patologias o nível de imunoglobulinas
estará elevado ou diminuído. Isto
pode servir como uma pista para o diagnóstico,
somando a outras provas laboratoriais e exame clínico.
Por tanto, quando estiver difícil de distinguir
entre o diagnóstico diferencial, uma prova
laboratorial pode revelar o mais correto. Neste
caso, o nível de algumas classes de imunoglobulinas
irá apontar para uma ou outra doença.
1. IgG
O nível de IgG estará aumentado em:
· Infecções granulomatosas
crônicas ( ex. tuberculose, sífilis,
paracoccidioidomicose...);
· Infecções em geral;
· Hiperimunização;
· Doença hepática;
· Desnutrição severa;
· Disproteinemia;
· Doenças associadas com desordens
dermatológicas ou granulomas de hipersensibilidade;
· Artrite Reumatóide
O nível de IgG estará diminuído
em:
· Agamaglobulinemia
· Aplasia linfóide
· Deficiência de IgA ou seletiva de
IgG
· Mieloma IgA
· Proteinemia de Bence Jones
· Leucemia Linfoblástica Crônica
2. IgM
O nível de IgM estará aumentado (adultos)
em:
· Macroglobulinemia de Waldenström;
· Tripanosomíase - fase aguda
· Actinomicose - fase aguda
· Doença de Carrión (bartonelose)
· Malária
· Mononucleose Infecciosa
· Lupus eritematoso
· Artrite Reumatóide
· Desgamaglobulinemias
Obs. No recém-nascido, um nível de
IgM acima de 20 ng /dl é uma indicação
de estimulação do sistema imune in
utero pelo vírus de rubéola, o citomegalovirus,
sífilis, ou toxoplasmose.
O nível de IgM estará diminuído
em:
· Agamaglobulinemia;
· Distúrbios linfoproliferativos(certos
casos);
· Aplasia linfóide;
· Mieloma de IgG ou IgA;
· Disgamaglobulinemia;
· Leucemia de Linfoblastica Crônica;
3. IgA
O nível de IgA estará aumentado em:
· Síndrome de Wiskott-Aldrich
· Cirrose (a maioria dos casos)
· Certas fases das doenças do colágeno
e autoimmunes como artrite reumática e lupus
· Infecções Crônicas
não baseada em deficiências imunológicas
· Mieloma de IgA
O nível de IgA estará diminuído
em:
· Telangiectasia ataxia hereditária
· Deficiência Imunológica (por
exemplo, disgamaglobulinemia, agamaglobulinemia
congênita e adquirida, e hipogamaglobulinemia)
· Síndromes de Malabsorção
· Aplasia Linfoide
· Mieloma de IgG
· Leucemia Linfoblastica Aguda
· Leucemia Linfoblastica Crônica
4. IgD
O nível de IgD estará aumentado em:
· Infecções Crônicas
· Mielomas de IgD
4. IgE
O nível de IgE estará aumentado em:
· Atopias de pele, como eczemas;
· Febre de Feno
· Asma
· Choque Anafilactico
· Mieloma IgE
O nível de IgE estará diminuído
em:
· Agamaglobulinemia Congênita
· Hipogamaglobulinemia devido a metabolismo
defeituoso ou síntese de imunoglobulinas
4. Funções dos anticorpos
· Anticorpo de Membrana como receptor de
linfócito B - Linfócitos B maduros
expressam IgG e IgM na superfície. O encontro
do antígeno com esses receptores desencadeia
uma reação dentro de linfócito,
ativando proteínas citoplasmáticas
que ativam a resposta imune, multiplicação
e diferenciação em plasmócitos
para produzir mais anticorpos.
· Neutralização do antígeno
pelo anticorpo secretado. - Toxinas bacterianas,
drogas, agentes virais e outros parasitas, iniciam
a lesão celular pela ligação
a receptores específicos da superfície
celular. Os anticorpos podem impedir esta interação,
neutralizando o processo tóxico ou infeccioso.
· Ativação do complemento por
IgG ou IgM - O sistema complemento consiste numa
família de proteínas séricas
( produzidas pelo fígado) que podem ser ativadas
por uma cascata proteolítica, para a geração
de moléculas efetoras. A ativação
da cascata pela via clássica é inicia
pela ligação do componente C1q do
complemento com a região CH2 ( na região
FC) do anticorpo. O C1q faz parte de um complexo
C1 que é dependente de Cálcio ionizado
( Ca++).Com a interação com a fração
FC do anticorpo, há uma ativação
deste complexo C1 , que vai então clivar
o componete C4 do complemento em C4a e C4b. O C4b
vai se ligar ao componente C2. Surge assim o complexo
C4bC2, chamada de enzima convertase. Esta vai clivar
o C3 em C3a e C3b. O C3a tem várias funções
como p.exemplo ativar a degranulação
de mastócitos e realizar quimiotaxia. O C3b
é um dos componentes que mais tem função
no complemento. Ele se liga aos C4bC2 e forma C4bC2C3b.
Esta é a via clássica , que vai então,
converter o C5 na superfíce na bactéria
ou qualquer que seja o corpo estranho ( antígeno).
Por isso, o C4bC2C3b é chamada de C5 convertase.
Começa agora a via lítica, uma seqüência
de ativação de componentes do complemento
( C5 ativa C6, que ativa C7, que ativa C8, que ativa
C9) que vai literalemente "rasgar" a bactéria.
Vai arrebentar a membrana da célula alvo,
fazendo com que entre água dentro do citoplasma
, e saia substâncias vitais.Isso tudo mata
bactéria, e ocorre em questão de segundos.
· Opsionização do complemento
- Os anticorpos envolvem a bactéria ou vírus
em questão, e se ligam a receptores de fração
FC dos macrófagos. Isso melhora a eficiência
da fagocitose. O macrófago injere bem mais
rápido se o antígeno estiver envolvido
por anticorpos.
· Citotoxidade mediado por células
dependente de anticorpos IgG, IgE e IgA- Várias
células como neutrófilos, eosinófilos,
SMF, linfócitos NK especialmente, em determinadas
ocasiões, matam o micróbio se ele
estiver revestido por anticorpos. É um processo
chamado de citotoxidade mediada por células
dependente de anticorpo. O linfócito NK (natural
killer) mata logo que encontra uma célula
revestida por IgG, reconhecendo-a na hora. O receptor
de FCIII no Linf.NK ao se ligar a IgG começa
a liberar o fator de necrose tumoral ( TNF) e o
interferon-gama. Essas citocinas são muito
importantes na resposta imune celular. Já
os eosinófilos atacam vermes helmintos e
outros parasitas revestidos por IgE, sendo que os
neutrófilos não reconhecem. A IgE
vai promover identificação e ativação
dos eosinófilos, que vão liberar a
proteína básica principal, que vai
matar o parasita.
· IgA neutraliza agentes lesivos nas mucosas
dos organismo.
Funções avançadas dos componentes
C3b e C4b :
1. Facilitam a ligação de micróbios
a neutrólifos e macrófagos
2. Facilitam a endocitose e ativam a fagocitose
nos macrófagos
3. Facilitam a fagocitose pela opsionização
4. Auxilia ativação de linfócitos
5. Facilita captura de complexos imunes por eritrócitos
e plaquetas.
Fonte:medstudents.com.br
